从1492年哥伦布踏上新大陆开始,西班牙就陆续在加勒比海和美洲沿岸设立据点并向内陆推进。当西班牙人发现落后的新大陆文明根本无力抵抗欧洲人后,军事征服就一直伴随着探险活动。1519年西班牙人建立了哈瓦那并控制了加勒比海最大的岛屿古巴岛,同年登陆墨西哥并建立韦拉克鲁斯,此后西班牙殖民者科尔蒂斯(Hernán Cortés)带兵深入内陆并于1521年征服了阿兹特克帝国。
同是在1519年,西班牙人在巴拿马地峡南岸建立巴拿马城,并开始侵入了南美太平洋沿岸地区。1533年印加帝国被皮萨罗(Francisco Pizarro)征服,两年后西班牙人在秘鲁建立利马城并以此作为逐步控制南美其他地区的基地。1534至1535年,西班牙北上探索了北美西岸地区并将之命名为加利福尼亚并开始逐步深入北美内陆。
在西班牙统治的几个世纪里,西属美洲的原住民不断遭到西班牙殖民者的驱赶和屠杀。同时,西班牙人从欧洲带来的病菌又多次引起瘟疫,使得原住民的人口大为减少。后来西班牙人为了开发新大陆的资源(贵金属、蔗糖、棉花、烟草、咖啡、可可、染料等),又不得不从非洲引进大量的黑人奴隶来从事种植和开采,从而促成了兴盛一时的奴隶贸易。